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PROCARDIA XL (nifedipina) comprimidos de liberación extendida para la administración oral Uso DESCRIPCIÓN La nifedipina es un fármaco que pertenece a una clase de agentes farmacológicos conocidos como los bloqueadores de los canales de calcio. La nifedipina es 3,5-piridindicarboxílico ácido, 1,4-dihidro-4- 2,6-dimetil-(-nitrofenil 2) -, éster de dimetilo, C 17 H 18 N 2 O 6. y tiene la fórmula estructural: La nifedipina es una sustancia cristalina de color amarillo, prácticamente insoluble en agua pero soluble en etanol. Tiene un peso molecular de 346,3. PROCARDIA XL es una marca comercial registrada de nifedipino OROS. Nifedipine GITS Tablet (sistema terapéutico gastrointestinal) se formula como un comprimido de liberación controlada de una vez al día para la administración oral diseñada para proporcionar 30, 60, o 90 mg de nifedipino. Los ingredientes inertes en las formulaciones son: acetato de celulosa hipromelosa de celulosa de óxido de polietileno glicol de polietileno estearato de magnesio hidroxipropil rojo dióxido de cloruro de titanio óxido de sodio férrico. Los componentes del sistema y el rendimiento PROCARDIA XL de liberación prolongada de la tableta es similar en apariencia a un comprimido convencional. Se compone, sin embargo, de una membrana semipermeable que rodea un núcleo de fármaco osmóticamente activo. El núcleo está dividido en dos capas: una capa que contiene el fármaco activo, y una capa de empuje que contiene componentes farmacológicamente inertes (pero osmóticamente activos). Como el agua desde el tracto gastrointestinal entra en la tableta, aumenta la presión en la capa osmótica y empuja contra la capa de fármaco, la liberación de fármaco a través del orificio perforado con láser tableta precisión en la capa activa. PROCARDIA XL Tablet de liberación prolongada está diseñado para proporcionar la nifedipina a una velocidad aproximadamente constante durante 24 horas. Esta velocidad controlada de suministro de fármaco en el lumen gastrointestinal es independiente del pH o de la motilidad gastrointestinal. PROCARDIA XL depende para su acción sobre la existencia de un gradiente osmótico entre el contenido del núcleo bi-capa y el líquido en el tracto gastrointestinal. El suministro de fármacos es esencialmente constante siempre que el gradiente osmótico permanece constante, y luego, gradualmente cae a cero. Al tragar, los componentes biológicamente inertes del comprimido permanecen intactos durante el tránsito gastrointestinal y son eliminados en las heces como una cáscara insoluble. Farmacología clínica La nifedipina es un inhibidor de la entrada de iones de calcio (bloqueador de canal lento o antagonista del ion calcio) e inhibe la afluencia transmembrana de los iones de calcio en el músculo cardíaco y músculo liso. Los procesos de contracción del músculo cardíaco y el músculo liso vascular dependen del movimiento de los iones de calcio extracelulares en estas células a través de canales de iones específicos. La nifedipina inhibe selectivamente la entrada de iones calcio a través de la membrana celular del músculo cardíaco y el músculo liso vascular sin alterar las concentraciones de calcio en suero. Mecanismo de acción A) Angina Los mecanismos precisos por los cuales la inhibición de la entrada de calcio alivia la angina no se ha determinado completamente, sino que incluye al menos las siguientes dos mecanismos: 1) Relajación y Prevención de la arteria coronaria Espasmo nifedipino dilata las arterias coronarias principales y arteriolas coronarias , tanto en las regiones normales e isquémicos, y es un potente inhibidor de espasmo de la arteria coronaria, ya sea espontánea o inducida ergonovina. Esta propiedad aumenta el aporte de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo de la arteria coronaria, y es responsable de la eficacia de la nifedipina en vasoespástica (Prinzmetals o variante) la angina de pecho. Si este efecto desempeña ningún papel en la angina clásica no está claro, pero los estudios sobre la tolerancia al ejercicio no han mostrado un aumento en el producto de esfuerzo máxima tasa a la presión, una medida ampliamente aceptada de la utilización de oxígeno. Esto sugiere que, en general, el alivio del espasmo o dilatación de las arterias coronarias no es un factor importante en la angina clásica. 2) reducción de oxígeno Utilización Nifedipine regularmente reduce la presión arterial en reposo y en un nivel dado de ejercicio mediante la dilatación de las arteriolas periféricas y la reducción de la resistencia total periférica vascular (postcarga) contra la que funciona el corazón. Esta descarga del corazón reduce los requisitos de consumo de energía y de oxígeno del miocardio, y probablemente representa la eficacia de la nifedipina en la angina de pecho crónica estable. B) Hipertensión El mecanismo por el cual la nifedipina reduce la presión sanguínea arterial implica la vasodilatación arterial periférica y la reducción resultante en la resistencia vascular periférica. El aumento de la resistencia vascular periférica que es una causa subyacente de los resultados de la hipertensión de un aumento en la tensión activa en el músculo liso vascular. Los estudios han demostrado que el aumento de la tensión activa refleja un aumento en el calcio libre citosólico. La nifedipina es un vasodilatador arterial periférica que actúa directamente sobre el músculo liso vascular. La unión de la nifedipina a dependiente de la tensión y, posiblemente, canales operados por receptores en los resultados del músculo liso vascular en una inhibición de la afluencia de calcio a través de estos canales. Tiendas de calcio intracelular en el músculo liso vascular son limitadas y por lo tanto depende de la entrada de calcio extracelular para la contracción que se produzca. La reducción de la entrada de calcio por nifedipina causa vasodilatación arterial y disminución de la resistencia vascular periférica que se traduce en la presión sanguínea arterial reducida. Farmacocinética y Metabolismo La nifedipina se absorbe completamente después de la administración oral. concentraciones plasmáticas del fármaco aumentan a un ritmo gradual y controlada después de una dosis de la tableta de liberación prolongada PROCARDIA XL y alcanzan una meseta en aproximadamente seis horas después de la primera dosis. Para las dosis posteriores, las concentraciones plasmáticas relativamente constante en esta meseta se mantienen con fluctuaciones mínimas durante el intervalo de dosificación de 24 horas. A unas cuatro veces mayor índice de fluctuación (relación de pico a valle de la concentración plasmática) se observó con la cápsula PROCARDIA de liberación inmediata convencional a t. i.d. dosificación una vez al día que con PROCARDIA XL de liberación prolongada de la tableta. En estado de equilibrio, la biodisponibilidad de la PROCARDIA XL de liberación prolongada de la tableta es 86 en relación con cápsulas Procardia. La administración de la PROCARDIA XL de liberación prolongada de la tableta en presencia de alimentos altera ligeramente la tasa inicial de absorción del fármaco, pero no influye en la medida de la biodisponibilidad del fármaco. reducido notablemente el tiempo de retención gastrointestinal durante períodos prolongados (es decir, síndrome de intestino corto), sin embargo, puede influir en el perfil farmacocinético del fármaco que potencialmente podría dar lugar a concentraciones plasmáticas más bajas. Farmacocinética de comprimidos de liberación PROCARDIA XL Extended es lineal en el rango de dosis de 30 a 180 mg en que las concentraciones plasmáticas del fármaco son proporcionales a la dosis administrada. No hubo evidencia de descarga de dosis, ya sea en la presencia o ausencia de alimentos durante más de 150 sujetos en estudios farmacocinéticos. La nifedipina se metaboliza ampliamente a metabolitos inactivos, muy solubles en agua, que representa el 60 a 80 de la dosis excretada en la orina. La vida media de eliminación de la nifedipina es de aproximadamente dos horas. Sólo trazas (menos de 0,1 de la dosis) de la forma sin cambios se pueden detectar en la orina. El resto se excreta en las heces en forma metabolizada, muy probablemente como resultado de la excreción biliar. Por lo tanto, la farmacocinética de la nifedipina no se ven influidas significativamente por el grado de insuficiencia renal. Los pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria crónica no han informado farmacocinética alterada significativamente de nifedipina. Desde biotransformación hepática es la vía predominante para la disposición de la nifedipina, la farmacocinética pueden ser alterados en pacientes con enfermedad hepática crónica. Los pacientes con insuficiencia hepática (cirrosis hepática) tienen una disposición vida media más prolongada y mayor biodisponibilidad de la nifedipina de voluntarios sanos. El grado de unión a proteínas séricas de la nifedipina es alta (9298). La unión a proteínas puede reducirse en gran medida en los pacientes con insuficiencia renal o hepática. Después de la administración intravenosa, el aclaramiento de nifedipino se redujo en 33 sujetos sanos de edad avanzada en relación con sujetos jóvenes sanos. Hemodinámica igual que otros bloqueantes de los canales lentos, nifedipina ejerce un efecto inotrópico negativo en el tejido miocárdico aislado. Esto rara vez, o nunca, se ve en animales intactos o el hombre, probablemente a causa de las respuestas reflejas a sus efectos vasodilatadores. En el hombre, la nifedipina disminuye la resistencia vascular periférica que conduce a una caída en la presión sistólica y diastólica, por lo general un mínimo de voluntarios normotensos (menos de 510 mm Hg sistólica), pero a veces más grande. Con comprimidos de liberación extendida PROCARDIA XL, estas disminuciones en la presión arterial no se acompañan de cualquier cambio significativo en la frecuencia cardíaca. Los estudios hemodinámicos en pacientes con función ventricular normal generalmente han encontrado un pequeño aumento en el índice cardíaco sin mayores efectos sobre la fracción de eyección, diastólica final del ventrículo izquierdo presión (PFDVI), o el volumen (VTDVI). En pacientes con deterioro de la función ventricular, los estudios más agudos han mostrado alguna mejoría de la fracción de eyección y la reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo. Efectos electrofisiológicos Aunque, al igual que otros miembros de su clase, nifedipina provoca una ligera depresión de la función de nodo sinusal y la conducción auriculoventricular en preparaciones aisladas de miocardio, tales efectos no se han visto en estudios en animales intactos o en el hombre. En los estudios electrofisiológicos formales, predominantemente en pacientes con sistemas de conducción normales, nifedipina no ha tenido tendencia a prolongar la conducción del nódulo sinusal o auriculoventricular tiempo de recuperación, o bajar la frecuencia sinusal. INDICACIONES Y USO I. La angina vasoespástica PROCARDIA XL está indicado para el tratamiento de la angina vasoespástica confirmada por cualquiera de los siguientes criterios: 1) patrón clásico de la angina en reposo acompañada de una elevación del segmento ST, 2) la angina de pecho o espasmo de la arteria coronaria provocada por ergonovina, o 3) por angiografía demostró espasmo coronario. En aquellos pacientes que han tenido la angiografía, la presencia de enfermedad obstructiva fija significativo no es incompatible con el diagnóstico de la angina de pecho vasoespástica, siempre que los criterios anteriores se cumplen. PROCARDIA XL también se puede usar donde la presentación clínica sugiere un posible componente vasoespástica, pero donde el vasoespasmo no ha sido confirmado, por ejemplo, donde el dolor tiene un umbral variable de esfuerzo, o en la angina inestable, donde los hallazgos electrocardiográficos son compatibles con vasoespasmo intermitente, o cuando la angina de pecho es refractaria a los nitratos y / o dosis adecuadas de los bloqueadores beta. II. La angina de pecho crónica estable (Esfuerzo asociada clásica angina) PROCARDIA XL está indicado para el tratamiento de la angina crónica estable (angina de esfuerzo asociada) sin evidencia de vasoespasmo en pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de las dosis adecuadas de los bloqueadores beta y / o nitratos orgánicos o que no pueden tolerar estos agentes. En la angina crónica estable (angina de esfuerzo asociada), nifedipina ha sido eficaz en ensayos controlados de hasta ocho semanas de duración en la reducción de frecuencia de las anginas y aumentar la tolerancia al ejercicio, pero la confirmación de la eficacia y la evaluación de la seguridad a largo plazo sostenido en estos pacientes es incompleta . Los estudios controlados en un pequeño número de pacientes sugieren que el uso concomitante de nifedipino y agentes beta-bloqueantes pueden ser beneficiosos en pacientes con angina estable crónica, pero la información disponible no es suficiente para predecir con confianza los efectos del tratamiento concomitante, especialmente en pacientes con ventricular comprometida izquierda función o trastornos de la conducción cardíaca. En la introducción de este tipo de tratamiento concomitante, se debe tener cuidado para controlar la presión arterial de cerca, ya que la hipotensión severa puede ocurrir debido a los efectos combinados de las drogas (ver Advertencias). III. La hipertensión PROCARDIA XL está indicado para el tratamiento de la hipertensión, para disminuir la presión arterial. Reducir la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente los accidentes cerebrovasculares y el infarto de miocardio. Estos beneficios se han observado en los ensayos controlados de fármacos antihipertensivos entre una amplia variedad de clases farmacológicas que incluyen PROCARDIA XL. Control de la presión arterial debe ser parte de la gestión integral del riesgo cardiovascular, incluyendo, en su caso control, lípidos, la diabetes, la terapia antitrombótica, dejar de fumar, el ejercicio y la ingesta de sodio limitado. Muchos pacientes requerirán más de un medicamento para alcanzar los objetivos de presión arterial. Para obtener consejos específicos sobre los objetivos y la gestión, véanse las directrices, tales como los de la presión arterial alta Nacional de Programas de Educación Comité Nacional Conjunto sobre Prevención, Detección, Evaluación y Tratamiento de la Hipertensión Arterial (JNC) publicada. Numerosos fármacos antihipertensivos, a partir de una variedad de clases farmacológicas y con diferentes mecanismos de acción, se ha demostrado en ensayos controlados aleatorios para reducir la morbilidad y mortalidad cardiovascular, y se puede concluir que se trata de la reducción de la presión sanguínea, y no alguna otra propiedad farmacológica de las drogas, que es en gran parte responsable de esos beneficios. El beneficio desenlace cardiovascular mayor y más consistente ha habido una reducción en el riesgo de accidente cerebrovascular, pero las reducciones en el infarto de miocardio y la mortalidad cardiovascular también se han visto regularmente. sistólica o diastólica elevada causa un mayor riesgo cardiovascular, y el aumento del riesgo absoluto por mmHg es mayor a presiones sanguíneas más altas, por lo que incluso modestas reducciones de la hipertensión severa pueden proporcionar un beneficio sustancial. reducción del riesgo relativo de la reducción de la presión arterial es similar en poblaciones con diferentes riesgo absoluto, por lo que el beneficio absoluto es mayor en los pacientes que están en mayor riesgo independiente de su hipertensión (por ejemplo, los pacientes con diabetes o hiperlipemia) era de esperarse, y estos pacientes beneficiarse de un tratamiento más agresivo a un objetivo de presión arterial más baja. Algunos fármacos antihipertensivos tienen efectos sobre la presión arterial más pequeños (como monoterapia) en pacientes de raza negra, y muchos fármacos antihipertensivos tienen indicaciones y efectos (por ejemplo, en la angina de pecho, insuficiencia cardíaca o enfermedad renal diabética) adicionales aprobadas. Estas consideraciones pueden guiar la selección de la terapia. PROCARDIA XL se puede usar solo o en combinación con otros agentes antihipertensivos. Contraindicaciones conocidas reacción de hipersensibilidad a la nifedipina. ADVERTENCIAS excesiva hipotensión Aunque en la mayoría de los pacientes con angina el efecto hipotensor de la nifedipina es modesta y bien tolerada, algunos pacientes han tenido excesiva y mal tolerado hipotensión. Estas respuestas por lo general se han producido durante la valoración inicial o en el momento del ajuste de la dosis al alza posterior, y pueden ser más probables en pacientes tratados con bloqueadores beta concomitantes. La hipotensión severa y / o aumento de las necesidades de volumen de fluido se han reportado en pacientes que recibieron nifedipino junto con un agente beta-bloqueante que se sometieron a cirugía de revascularización coronaria con anestesia fentanilo alta dosis. La interacción con fentanilo alta dosis parece ser debido a la combinación de la nifedipina y un bloqueador beta, pero la posibilidad de que esto puede ocurrir con nifedipina sola, con dosis bajas de fentanilo, en otros procedimientos quirúrgicos, o con otros analgésicos narcóticos no se pueden descartar fuera. En los pacientes con nifedipino tratado donde se contempla la cirugía con anestesia fentanilo alta dosis, el médico debe ser consciente de estos problemas potenciales y, si los pacientes estado lo permite, tiempo suficiente (al menos 36 horas) se les debe permitir a la nifedipina para ser lavados de el cuerpo antes de la cirugía. La siguiente información debe ser tomada en cuenta en aquellos pacientes que están recibiendo tratamiento para la hipertensión, así como la angina de pecho: Aumento de la angina de pecho y / o infarto de miocardio En raras ocasiones, los pacientes, sobre todo los que tienen enfermedad arterial coronaria obstructiva severa, se han desarrollado bien documentado aumento de la frecuencia, duración y / o la gravedad de la angina de pecho o infarto de miocardio agudo sobre el inicio de la nifedipina o en el momento del aumento de la dosis. No se ha establecido el mecanismo de este efecto. Bloqueador beta Retirada Es importante disminuir los bloqueadores beta si es posible, en lugar de detener abruptamente antes de comenzar la nifedipina. Los pacientes recientemente retirados de los bloqueadores beta pueden desarrollar un síndrome de abstinencia con el aumento de la angina de pecho, probablemente relacionados con una mayor sensibilidad a las catecolaminas. El inicio del tratamiento nifedipina no evitará esta ocurrencia y en ocasiones se ha reportado para aumentarlo. Insuficiencia Cardíaca Congestiva En raras ocasiones, los pacientes, por lo general recibir un bloqueador beta, han desarrollado insuficiencia cardiaca después de comenzar la nifedipina. Los pacientes con estenosis aórtica apretada pueden estar en mayor riesgo de un evento, tal como se esperaría que el efecto de descarga de nifedipina ser un beneficio menor, debido a la impedancia fija a fluir a través de la válvula aórtica en estos pacientes. La cirugía gastrointestinal Obstrucción Exigir Ha habido reportes raros de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocida, asociados con la ingestión de PROCARDIA XL. Los bezoares pueden ocurrir en casos muy raros y pueden requerir una intervención quirúrgica. Los casos de obstrucción gastrointestinal grave se han identificado en pacientes sin enfermedad gastrointestinal conocida, incluyendo la necesidad de hospitalización e intervención quirúrgica. Los factores de riesgo para una obstrucción gastrointestinal identificados a partir de los informes posteriores a la comercialización de PROCARDIA XL (formulación en comprimidos GITS) que incluya las alteraciones en la anatomía gastrointestinal (por ejemplo, degeneración estrechamiento gastrointestinal, cáncer de colon, obstrucción del intestino delgado, la resección intestinal, una derivación gástrica, gastroplastia vertical con banda, colostomía, diverticulitis, diverticulosis y la enfermedad inflamatoria intestinal), trastornos de hipomotilidad (por ejemplo, estreñimiento, enfermedad de reflujo gastroesofágico, íleo, la obesidad, el hipotiroidismo y la diabetes) y los medicamentos concomitantes (por ejemplo, H 2 bloqueadores de histamina, opiáceos, fármacos antiinflamatorios no esteroides, laxantes, agentes anticolinérgicos, levotiroxina y agentes bloqueantes neuromusculares). Se han notificado casos de úlceras gastrointestinales adherencia de la tableta a la pared gastrointestinal con ulceración, algunos requieren hospitalización e intervención. PRECAUCIONES GeneralHypotension Debido a que la nifedipina disminuye la resistencia vascular periférica, se sugiere una cuidadosa monitorización de la presión arterial durante la administración inicial y titulación de la nifedipina. La observación detallada se recomienda especialmente para los pacientes que ya están tomando medicamentos que se sabe para bajar la presión arterial (ver Advertencias). Peripheral edema leve a moderada edema periférico se produce de una manera dependiente de la dosis, con una incidencia que oscila desde aproximadamente 10 a aproximadamente 30 en la dosis más alta estudiada (180 mg). Es un fenómeno localizado pensado para ser asociado con la vasodilatación de las arteriolas dependientes y los vasos sanguíneos pequeños y no debido a una disfunción ventricular izquierda o la retención de líquidos generalizada. Con los pacientes cuya angina o hipertensión se complica por la insuficiencia cardíaca congestiva, se debe tener cuidado para diferenciar esta edema periférico de los efectos de aumento de la disfunción ventricular izquierda. Información para los pacientes PROCARDIA XL tabletas de liberación prolongada debe tragarse entero. No mastique, divida ni triture las tabletas. No se preocupe si observa ocasionalmente en las heces algo parecido a una tableta. En PROCARDIA XL, el medicamento está contenido dentro de una cubierta no absorbible que ha sido especialmente diseñada para liberar lentamente el medicamento para su cuerpo absorber. Cuando se haya completado este proceso, la cápsula vacía es eliminado de su cuerpo. Pruebas de laboratorio elevaciones raras, normalmente transitoria, pero ocasionalmente significativas de enzimas tales como fosfatasa alcalina, CPK, LDH, se han observado SGOT y SGPT. La relación a la terapia de nifedipina es incierta en la mayoría de los casos, pero probable en algunos. Estas anormalidades de laboratorio rara vez se han asociado con los síntomas clínicos sin embargo, colestasis con o sin ictericia ha sido reportado. Un pequeño (5.4) aumento de la fosfatasa alcalina media se observó en los pacientes tratados con PROCARDIA XL. Este fue un hallazgo aislado no asociado con los síntomas clínicos y rara vez dio lugar a valores que caían fuera del rango normal. Se han reportado casos raros de hepatitis alérgica. En estudios controlados, PROCARDIA XL no afectó adversamente suero ácido úrico, glucosa, o colesterol. El potasio en suero se mantuvo sin cambios en pacientes que reciben PROCARDIA XL en ausencia de tratamiento diurético concomitante, y disminuyó ligeramente en pacientes que reciben diuréticos concomitantes. Nifedipina, al igual que otros antagonistas del calcio, disminuye la agregación plaquetaria in vitro. estudios clínicos limitados han demostrado una disminución moderada, pero estadísticamente significativo en la agregación plaquetaria y un aumento en el tiempo de sangrado en algunos pacientes de nifedipina. Esto se cree que es una función de la inhibición del transporte de calcio a través de la membrana de las plaquetas. No importancia clínica de estos hallazgos se ha demostrado. Positivo en la prueba de Coombs directa con / sin anemia hemolítica se ha informado, pero la relación causal entre la administración de nifedipina y la positividad de esta prueba de laboratorio, incluyendo hemólisis, no se pudo determinar. A pesar de que la nifedipina se ha utilizado con seguridad en pacientes con disfunción renal y se ha informado a ejercer un efecto beneficioso, en ciertos casos, raros, elevaciones reversibles de BUN y creatinina en suero han sido reportados en pacientes con insuficiencia renal preexistente crónica. La relación a la terapia nifedipina es incierto en la mayoría de los casos, sino probable en algunos. Los agentes bloqueadores Interacciones con otros medicamentos beta-adrenérgicos (ver INDICACIONES Y USO y cuidado) Experiencia en más de 1400 pacientes con cápsulas Procardia en un ensayo clínico no comparativo ha demostrado que la administración concomitante de nifedipino y agentes beta-bloqueantes es generalmente bien tolerado, pero ha habido ocasionales informes de la literatura que sugieren que la combinación puede aumentar la probabilidad de insuficiencia cardíaca congestiva, hipotensión severa, o exacerbación de la angina de pecho. Los nitratos de acción prolongada Nifedipino puede decir con seguridad coadministrado con nitratos, pero no se han realizado estudios controlados para evaluar la eficacia de esta combinación antianginoso. Administración de la digital de nifedipina con digoxina aumentó los niveles de digoxina en nueve de los doce voluntarios normales. El incremento promedio fue de 45. Otro investigador encontró ningún aumento en los niveles de digoxina en trece pacientes con enfermedad arterial coronaria. En un estudio no controlado de más de doscientos pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva durante el cual los niveles sanguíneos de digoxina no se midieron, no se observó toxicidad digital. Puesto que no ha habido informes aislados de pacientes con niveles elevados de digoxina, se recomienda un seguimiento de los niveles de digoxina al iniciar, ajustar y descontinuar la nifedipina para evitar un posible exceso o defecto de digitalización. Los anticoagulantes cumarínicos Se han notificado casos raros de aumento del tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos a quienes se administró nifedipina. Sin embargo, la relación a la terapia de nifedipina es incierto. Cimetidina Un estudio en seis voluntarios sanos ha mostrado un aumento significativo en los niveles máximos de nifedipina en plasma (80) y el área bajo la curva (74), después de un curso de una semana de cimetidina a 1000 mg por día y nifedipino a 40 mg por día. Ranitidina produjo aumentos menores, no significativas. El efecto puede estar mediado por la inhibición conocida de cimetidina en citocromo hepático P-450, el sistema enzimático probablemente responsable del metabolismo de primer paso de la nifedipina. Si el tratamiento se inicia la nifedipina en un paciente que actualmente reciben cimetidina, se recomienda la valoración prudente. La nifedipina es metabolizada por el CYP3A4. La coadministración de nifedipina con fenitoína, un inductor de CYP3A4, disminuye la exposición sistémica a la nifedipina en aproximadamente 70. Evitar la coadministración de nifedipina con fenitoína o cualquier conocido inductor de CYP3A4 o considerar un tratamiento antihipertensivo alternativo. inhibidores de CYP3A, tales como fluconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina, nefazodona, fluoxetina, saquinavir, indinavir, nelfinavir y pueden dar lugar a una mayor exposición a la nifedipina, cuando se administran simultáneamente. El monitoreo cuidadoso y ajuste de la dosis puede ser necesario considerar iniciar la nifedipina en la dosis más baja disponible si se administra de forma concomitante con estos medicamentos. Otras interacciones jugo de pomelo La coadministración de nifedipina con zumo de pomelo dio lugar a aproximadamente una duplicación de la nifedipina AUC y Cmax sin cambios en la vida media. El aumento de las concentraciones plasmáticas más probable resultado de la inhibición del CYP 3A4 relacionados con el metabolismo de primer paso. Evitar la ingesta, la toronja y el jugo de toronja debe evitarse mientras esté tomando nifedipina. Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad La nifedipina se administró por vía oral a ratas durante dos años y no ha demostrado ser cancerígenos. Cuando se administra a ratas antes del apareamiento, nifedipina causó la fertilidad reducida a una dosis de aproximadamente 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos. Hay un informe de la literatura de reducción reversible de la capacidad de los espermatozoides humanos obtenidos a partir de un número limitado de hombres infértiles que toman dosis de nifedipino para unirse y fertilizar un óvulo in vitro recomendada. En los estudios de mutagenicidad in vivo fueron negativos. Embarazo Embarazo Categoría C nifedipina se ha demostrado que produce resultados teratogénicos en ratas y conejos, incluyendo anomalías digitales similares a los reportados para la fenitoína. anomalías digitales se ha informado de que se produzca con otros miembros de la clase de las dihidropiridinas y son posiblemente un resultado del flujo sanguíneo uterino comprometida. la administración de nifedipina se asoció con una variedad de embriotóxico, placentotoxic, y los efectos fetal, incluyendo fetos con retraso del crecimiento (ratas, ratones, conejos), deformidades costales (ratones), paladar hendido (ratones), pequeñas placentas y vellosidad coriónica subdesarrollada (monos), embrionaria y las muertes fetales (ratas, ratones, conejos), y el embarazo prolongado / disminución de la supervivencia neonatal (ratas no evaluadas en otras especies). En una base de mg / kg, todas las dosis asociadas con el embriotóxico o teratogénico efectos fetotóxicos en animales eran más altas (de 5 a 50 veces) que la dosis humana máxima recomendada de 120 mg / día. En base a mg / m2, algunas dosis fueron mayores y algunos fueron inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos, pero todos están dentro de un orden de magnitud de la misma. Las dosis asociadas con efectos placentotoxic en monos fueron equivalentes o inferiores a la dosis máxima recomendada para humanos sobre una base de mg / m2. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. PROCARDIA XL tabletas de liberación prolongada deben utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. Lactancia La nifedipina se transfiere a través de la leche materna. PROCARDIA XL debe utilizarse durante la lactancia sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial. Uso pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Uso geriátrico Edad parece tener un efecto significativo sobre la farmacocinética de la nifedipina. El aclaramiento se reduce dando como resultado una AUC más alta en los ancianos. Estos cambios no se deben a cambios en la función renal (ver Farmacología clínica, Farmacocinética). Las experiencias adversas Más de 1.000 pacientes de ambos ensayos controlados y abiertos con PROCARDIA XL comprimidos de liberación prolongada en la hipertensión y la angina de pecho se incluyeron en la evaluación de las experiencias adversas. Todos los efectos secundarios observados durante el tratamiento con un comprimido de liberación extendida PROCARDIA XL se tabularon independiente de su relación causal con la medicación. El efecto secundario más común reportado con PROCARDIA XL fue el edema que se relacionó con la dosis y osciló en frecuencia desde aproximadamente 10 a aproximadamente 30, a la dosis más alta estudiada (180 mg). Otras experiencias adversas comunes observados en los ensayos controlados con placebo incluyen: PROCARDIA XL () (N707) De éstos, sólo el edema y dolor de cabeza fueron más comunes en pacientes PROCARDIA XL que los pacientes tratados con placebo. Las siguientes reacciones adversas se produjeron con una incidencia de menos de 3,0. Con la excepción de calambres en las piernas, la incidencia de estos efectos secundarios fue similar a la de placebo solo. Cuerpo como un todo / sistémica: astenia, rubor, dolor cardiovascular: palpitaciones del sistema nervioso central: insomnio, nerviosismo, parestesia, somnolencia Dermatológica: prurito, gastrointestinales erupción: dolor abdominal, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia musculoesquelético: artralgia, calambres en las piernas respiratorias: dolor en el pecho (no específica), disnea urogenital: impotencia, poliuria Otras reacciones adversas fueron notificadas de forma esporádica con una incidencia de 1,0 o menos. Estos incluyen: Cuerpo en general / sistémica: edema facial, fiebre, sofocos, malestar, edema periorbital, rigores cardiovascular: arritmias, hipotensión, aumento de pecho, taquicardia, síncope Sistema Nervioso Central: ansiedad, ataxia, disminución de la libido, depresión, hipertonía , hipoestesia, migraña, paroniria, temblor, Dermatológica vértigo: alopecia, aumento de la sudoración, urticaria, púrpura gastrointestinal: eructos, reflujo gastroesofágico, hiperplasia gingival, melena, vómitos, aumento de peso Trastornos musculoesqueléticos: dolor de espalda, gota, mialgias respiratoria: tos, epistaxis, infección del tracto respiratorio superior, trastorno respiratorio, sinusitis Órganos de los sentidos: lagrimeo anormal, visión anormal, alteración del gusto, tinnitus urogenital / reproductiva: dolor de pecho, disuria, hematuria, las experiencias adversas nicturia que se produjeron en menos de 1 de cada 1000 pacientes no se puede distinguir de concurrentes estados de enfermedad o medicamentos. Las siguientes reacciones adversas, comunicados en menos de 1 de los pacientes, se produjeron en condiciones (por ejemplo, ensayos abiertos, experiencia de marketing), donde una relación causal es incierto: irritación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, ginecomastia. obstrucción gastrointestinal que resulta en hospitalización y cirugía, incluyendo la necesidad de retirar bezoar, se ha producido en asociación con PROCARDIA XL, incluso en pacientes sin historia previa de enfermedad gastrointestinal (ver Advertencias). Los casos de la adhesión de la tableta a la pared gastrointestinal con ulceración han sido reportados, algunos requieren hospitalización e intervención. En dosis múltiple EE. UU. y estudios controlados extranjeros con cápsulas de nifedipina en los que se informaron en forma espontánea de reacciones adversas, efectos adversos fueron frecuentes pero generalmente no es grave y rara vez requieren la suspensión del tratamiento o la dosis más baja. La mayoría se espera que las consecuencias de los efectos vasodilatadores de la nifedipina. PROCARDIA CÁPSULAS () (N226) También hay una gran experiencia no controlada en más de 2.100 pacientes en los Estados Unidos. La mayoría de los pacientes tenían angina de pecho vasoespástica o resistentes, y aproximadamente la mitad tenía un tratamiento concomitante con agentes bloqueadores beta-adrenérgicos. Los eventos adversos relativamente frecuentes fueron de naturaleza similar a los observados con PROCARDIA XL. Además, no se observaron acontecimientos adversos más graves, no es fácilmente distinguible de la historia natural de la enfermedad en estos pacientes. Sigue siendo posible, sin embargo, que algunos o muchos de estos eventos fueron relacionados con las drogas. El infarto de miocardio se produjo en aproximadamente 4 de los pacientes y la insuficiencia cardíaca congestiva o edema pulmonar en aproximadamente 2. Las arritmias ventriculares o trastornos de la conducción cada produjo en menos de 0,5 de los pacientes. En un subgrupo de pacientes que recibieron más de 1000 PROCARDIA con la terapia concomitante con bloqueadores beta, el patrón y la incidencia de eventos adversos no fue diferente de la de todo el grupo de pacientes tratados con Procardia (ver Precauciones). En un subgrupo de aproximadamente 250 pacientes con un diagnóstico de insuficiencia cardíaca congestiva, así como la angina de pecho, mareos o sensación de mareo, edema periférico, dolor de cabeza, enrojecimiento o cada uno se produjo en uno de cada ocho pacientes. La hipotensión se produjo en aproximadamente uno de cada 20 pacientes. El síncope se produjo en aproximadamente un paciente en 250. miocardio o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva Infarto de cada ocurrió en aproximadamente un paciente en 15. auricular o arritmias ventriculares cada ocurrió en aproximadamente un paciente en 150. En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos raros de dermatitis exfoliativa causado por la nifedipina. Se han notificado casos raros de reacciones adversas de la piel o exfoliativa bullosa (tales como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) y reacciones de fotosensibilidad. pustulosis exantemática generalizada aguda también ha sido reportado. SOBREDOSIS La experiencia con sobredosis nifedipina es limitado. En general, la sobredosis con nifedipina dando lugar a las llamadas hipotensión pronunciada para el apoyo cardiovascular activo, incluyendo el monitoreo de la función cardiovascular y respiratoria, elevación de las extremidades, el uso juicioso de la infusión de calcio, agentes presores, y los líquidos. se espera que el aclaramiento de nifedipino ser prolongada en pacientes con insuficiencia hepática. Dado que la nifedipina es altamente unido a proteínas, la diálisis no es probable que sea de ningún beneficio. Ha habido un caso reportado de sobredosificación masiva con comprimidos de liberación extendida PROCARDIA XL. Los principales efectos de la ingestión de aproximadamente 4800 mg de PROCARDIA XL en un hombre joven intento de suicidio como consecuencia de la depresión inducida por la cocaína fue inicial mareos, palpitaciones, sofocos, y nerviosismo. Dentro de varias horas de la ingestión, náuseas, vómitos, edema generalizado y desarrollado. Sin hipotensión significativa fue evidente en la presentación, 18 horas después de la ingestión. alteraciones electrolíticas consistieron en una elevación leve y transitoria de la creatinina sérica, y elevaciones modestas de LDH y CPK, pero SGOT normal. Los signos vitales se mantuvieron estables, no se observaron alteraciones electrocardiográficas, y la función renal volvió a la normalidad dentro de 24 a 48 horas, con medidas de soporte habitual solo. No se observaron secuelas prolongado. El efecto de una sola 900 mg ingestión de cápsulas Procardia en un paciente deprimido anginoso también de los antidepresivos tricíclicos fue la pérdida de la conciencia dentro de los 30 minutos de la ingestión, y la hipotensión profunda, que respondió a la infusión de calcio, agentes presores, y la reposición de líquidos. Una variedad de anomalías en el ECG fueron vistos en este paciente con antecedentes de bloqueo de rama, incluyendo bradicardia sinusal y diversos grados de bloqueo AV. Estos dictan la colocación profiláctica de un marcapasos ventricular temporal, pero resueltas de otra forma espontánea. hiperglucemia significativa se observó inicialmente en este paciente, pero los niveles de glucosa en plasma normalizó rápidamente sin tratamiento adicional. Un paciente hipertenso joven con insuficiencia renal avanzada ingirió 280 mg de cápsulas Procardia a la vez, con la consiguiente hipotensión marcada respuesta a la infusión de calcio y líquidos. No se observaron alteraciones de la conducción AV, arritmias, o cambios pronunciados en el ritmo cardíaco, ni hubo un mayor deterioro de la función renal. Dosis y administración La dosis debe ajustarse de acuerdo con las necesidades de cada paciente. La terapia para la hipertensión o angina debe iniciarse con 30 o 60 mg una vez al día. PROCARDIA XL tabletas de liberación prolongada deben tragarse enteros y no deben ser mordidos o divididas. En general, la valoración debe proceder durante un periodo de 714 días para que el médico puede evaluar plenamente la respuesta a cada nivel de dosis y controlar la presión arterial antes de proceder a dosis más altas. Dado que se alcanzan niveles plasmáticos de estado estable en el segundo día de la dosificación, la titulación puede proceder más rápidamente, si los síntomas lo justifiquen, siempre que el paciente es evaluado con frecuencia. No se recomiendan dosis se ajustará a dosis superiores a 120 mg. pacientes con angina controlados en cápsulas Procardia solos o en combinación con otros medicamentos antianginosos pueden cambiar de forma segura con Procardia XL comprimidos de liberación prolongada a la dosis diaria total equivalente más cercano (por ejemplo, 30 mg tres veces al día de cápsulas Procardia se puede cambiar a 90 mg una vez al día de PROCARDIA XL comprimidos de liberación prolongada). titulación con posterioridad a dosis mayores o menores puede ser necesario y debe iniciarse tan justificado clínicamente. La experiencia con dosis superiores a 90 mg en pacientes con angina de pecho es limitado. Por lo tanto, dosis superiores a 90 mg debe utilizarse con precaución y sólo cuando sea clínicamente. No hay efecto rebote se ha observado tras la interrupción de comprimidos de liberación extendida PROCARDIA XL. Sin embargo, si es necesaria la interrupción de la nifedipina, la práctica clínica sonido sugiere que la dosis debe ser reducida gradualmente con la estrecha supervisión médica. Se debe tener cuidado al dispensar PROCARDIA XL para asegurar que la forma de dosificación de liberación prolongada se le ha recetado. La administración conjunta con otros antianginoso Drogas nitroglicerina sublingual puede ser tomado como necesaria para el control de las manifestaciones agudas de la angina de pecho, especialmente durante el ajuste de la nifedipina. Ver Precauciones: Interacciones medicamentosas. para obtener información sobre la coadministración de nifedipina con bloqueadores beta o nitratos de acción prolongada. Cómo se suministra PROCARDIA XL tabletas de liberación prolongada se suministran como 30 mg, 60 mg y 90 mg redondos, biconvexos, subieron rosa, comprimidos recubiertos con película en: